Le 19 décembre 2010, il remporte la médaille d'or du 1 500 m nage libre en petit bassin lors des championnats du monde organisés à Dubaï ; il réalise le meilleur temps avec 14 min 24 s 16. Au total, Mellouli remporte trois autres médailles lors de ces championnats : deux de bronze et une d'argent Coupe du monde. À l'occasion de la première phase de la coupe du monde de natation FINA, il remporte trois médailles d'or sur 400 mètres 4 nages (4 min 17 s 68), 200 mètres nage libre (1 min 44 s 58) et 1 500 mètres nage libre (15 min 16 s 43), une médaille d'argent sur 400 mètres nage libre en 3 min 45 s 89 et une médaille de bronze sur 200 mètres 4 nages (2 min 01 s 59), offrant ainsi à la Tunisie ses premières médailles en coupe du monde. Lors de la deuxième phase, il remporte cinq médailles d'or et une médaille d'argent et réalise trois meilleurs temps mondiaux de la saison sur 200 mètres, 400 mètres nage libre et 400 mètres 4 nages. Lors de la troisième étape, il remporte six médailles d'or supplémentaires en 400 mètres nage libre (3 min 40 s 49), 100 mètres 4 nages (53 s 84), 400 mètres 4 nages (4 min 06 s 07), 200 mètres nage libre (1 min 43 s 05), 1 500 mètres nage libre (15 min 06 s 23) et 200 mètres 4 nages (1 min 56 s 30). Lors de la quatrième étape, il remporte six nouvelles médailles, quatre en or sur 400 mètres 4 nages, 400 mètres nage libre, 200 mètres nage libre et 1 500 mètres nage libre et deux en argent sur 100 mètres 4 nages et 200 mètres 4 nages ; il bat à cette occasion le record d'Afrique sur 400 mètres 4 nages (4 min 02 s 93). Au cours de la cinquième étape, il remporte quatre médailles d'or en 200 mètres 4 nages (1 min 55 s 10), 1 500 mètres nage libre (14 min 34 s 31), 400 mètres 4 nages (4 min 07 s 97) et 400 mètres nage libre (3 min 40 s 52). Lors de la sixième étape, trois médailles d'or sur 100 mètres 4 nages, 400 mètres nage libre et 200 mètres nage libre s'ajoutent à son palmarès. Il remporte également une médaille d'argent en arrivant à égalité parfaite avec le Sud-Africain Darian Townsend sur 200 mètres 4 nages (1 min 54 s 96). La dernière étape lui apporte quatre médailles dont deux en or sur 200 mètres 4 nages (1 min 52 s 41) et 400 mètres nage libre (3 min 36 s 75), une en argent sur 200 mètres nage libre (1 min 42 s 88) et une en bronze sur 100 mètres 4 nages (53 s 43). Mellouli totalise ainsi 35 médailles dont en 27 or.
