L'histoire de l'immunologie est intimement liée à celle de la vaccination ; les immunologistes enseignent cette histoire en partant des travaux de Jenner et de Pasteur sur les vaccins contre la variole et la rage tout en présentant les principes sur lesquels reposent la préparation des vaccins et le choix des germes contre lesquels on vaccine. Il s'agit généralement de germes mortels, qui engendrent une morbidité grave ou un handicap majeur à vie. La préparation des vaccins par différents processus biotechnologiques visent à éliminer le pouvoir pathogène du germe tout en maintenant son pouvoir immunogène. Ce dernier signifie une capacité du vaccin à induire une réponse immunitaire de l'organisme et donc une mémoire qui le protège lors d'une éventuelle infection ultérieure avec le germe en question. En général, la vaccination est effectuée en bas âge à titre préventif, ou à un âge avancé pour booster des défenses immunitaires qui déclinent et, exceptionnellement, à titre curatif, comme dans le cas de la rage. Pourquoi et qui vacciner contre la Covid-19? Contrairement aux germes classiques contre lesquels on vaccine, l'infection au SARS-CoV-2 a une expression morbide variable c'est-à-dire qu'elle ne donne pas la même maladie chez tous les sujets. On admet aujourd'hui que près de 80% des personnes testées positives par PCR sont asymptomatiques. Ainsi moins d'une vingtaine de millions parmi les 95 millions de sujets testés positifs, ont présenté les symptômes de la maladie. De plus, parmi les 52 millions de personnes considérées « guéries » sur la base d'une PCR redevenue négative, une majorité n'a pas été cliniquement malade. Par ailleurs, uniquement la moitié des cas symptomatiques soit environ 10 millions ont développé une maladie grave nécessitant une hospitalisation et environ 2 millions en sont mortes. Ainsi, la létalité due à la Covid-19 est de l'ordre de 2% alors que, en absence de vaccination, elle est de 100% pour l'Ebola ou pour la rage. Cependant, le taux de létalité n'est pas équivalent dans les différents groupes d'âge. Globalement, il chute à 0,09% chez les classes d'âges situées entre 0 et 55 ans et augmente de façon exponentielle chez les personnes d'âge plus avancé pour atteindre 17% chez les sujets de plus de 90 ans. Certes, avec la pandémie, une surmortalité a été observée en 2020 comparativement à 2019, dans certains pays. Elle est évaluée par établissement du nombre de décès toutes causes confondues dans un pays, une région ou un groupe donné dans un laps de temps déterminé par rapport à une moyenne de décès qui seraient survenus antérieurement au cours de cette même période. C'est donc une notion statistique relative. En valeurs réelles, sur les 59 millions de morts dans le monde en 2020 toutes causes confondues, moins de 1,8 million ont été attribués à la Covid-19, soit 3% de l'ensemble des décès. D'autres causes sont tout aussi importantes à prendre en considération. Les chiffres de 2020 indiquent que les maladies infectieuses confondues ont fait 17 millions de morts dont 1,4 million dus à la tuberculose, les maladies cardiovasculaires ont engendré 15,3 millions de décès, les cancers ont causé 9,6 millions de morts, la malnutrition et la famine ont été responsables de 3 millions de décès et l'obésité de 2,8 millions. Ces chiffres sont donnés pour relativiser le problème de la Covid-19 et non pas le minimiser car avec un taux de létalité triple de la grippe qui fait habituellement 650 mille morts par an, la Covid-19 constitue bien un sérieux problème de santé publique mais avec des lectures différentes : certains pensent que le nombre de décès aurait été plus important sans les mesures prises par les différents pays pour limiter la circulation du virus. D'autres au contraire, s'interrogent sur leur efficacité en considérant le plus faible nombre de cas (523 mille) et de morts (10 mille) en Suède qui n'a presque pas pris de mesures comparativement à la Belgique (20 mille morts pour 677 mille cas) qui compte une population de taille équivalente. En fait, l'analyse n'est pas simple et doit intégrer plusieurs facteurs : la qualité du système de santé, la démographie, l'épidémiologie, la pyramide des âges, l'environnement infectieux, le climat, la culture, le facteur génétique… Le consensus général porte sur les groupes qui risquent, suite à l'infection par le SARS-CoV-2, de présenter une forme grave et de décéder. Ce sont les personnes âgées particulièrement celles de plus de 65 ans et/ou présentant des co-morbidités (obésité, diabète, maladie cardiovasculaire, hypertension). Ce sont donc ces groupes qui constituent la cible prioritaire de la vaccination. Quelles sont les spécificités des vaccins à ARN messager contre la Covid-19 ? La pandémie de la Covid-19 a déclenché une grande compétition à travers le monde pour la préparation de vaccins dirigés contre le SARS-CoV-2. Une dizaine de stratégies différentes a été adoptée basée, pour la plupart sur des technologies connues allant de la production de virus inactivé, de virus atténué, de virus recombinant et de sous-unités virales recombinantes produites par différents types de vecteurs. L'ensemble de ces technologies passent par une production du virus entier ou d'une de ses protéines, sur culture cellulaire. Ce n'est pas le cas des vaccins de Pfizer et de Moderna qui sont dits vaccins à ARN messager. Le processus de fabrication consiste en une réaction enzymatique in vitro et sans le recours à des cellules. Avec cette technologie, les opérations sont plus simples, plus rapides et moins coûteuses que dans le cas des vaccins conventionnels. Le principe est de produire in vitro l'ARN messager codant la protéine virale S (ou protéine de spicule), de l'enrober dans une vésicule lipidique et de l'injecter en intramusculaire au sujet à vacciner. Dans les cellules de celui-ci, l'ARN messager est traduit en protéine S qui est présentée aux cellules lymphocytaires et constitue ainsi la cible de la réponse immunitaire. Dans cette stratégie, ce sont les cellules du sujet vacciné qui produisent la protéine vaccinale à proprement parler. D'où le gain de temps par rapport aux approches classiques, expliquant que les vaccins Pfizer et Moderna soient parmi les premiers à arriver sur le marché. Le choix de la protéine de spicule parmi la quinzaine de protéines virales pour développer une immunité contre le SARS-CoV-2 se justifie par le fait que celle-ci se fixe sur le récepteur membranaire ACE2 pour permettre l'entrée du virus dans les cellules de l'hôte, l'objectif étant de développer une réponse protectrice bloquant cette infection. Il faut préciser que la technologie de production d'ARN messager in vitro sans passer par la culture cellulaire est décrite depuis plus de 20 ans et mise au point par les laboratoires de biologie moléculaire sur la base des connaissances acquises par la recherche fondamentale sur les modalités de la transcription. Ainsi, le processus de production est connu et même assez rodé. De plus, l'utilisation de l'ARN messager dans un but vaccinal chez l'homme a déjà fait l'objet d'essais cliniques de vaccination contre des antigènes tumoraux. Mais la nouveauté, c'est l'utilisation à grande échelle dans les populations humaines, des vaccins à ARN messager contre le SARS-CoV-2. Quels bénéfices les vaccins à ARN messager offrent-ils? L'efficacité annoncée par les entreprises Pfizer et Moderna du vaccin se situe autour de 90 à 95% après deux injections. Cela est calculé sur la base du nombre cas de Covid-19 symptomatiques parmi les participants aux essais cliniques dans le groupe vacciné par comparaison au groupe placebo. Actuellement, des millions de sujets ont déjà reçu une dose du vaccin Pfizer, dans le cadre des campagnes de vaccination et il semble que la première injection ne protège qu'à 50% et elle n'exclut pas la survenue de formes graves. En effet, il faut souligner que dans une population ayant commencé précocement sa campagne de vaccination, 17% des patients atteints de Covid-19 se trouvant en soins intensifs ont reçu une première injection du vaccin. En principe, le vaccin Pfizer n'offre une protection réelle qu'à partir d'une semaine après l'administration de la deuxième dose. Ceux qui ont déjà reçu la première dose doivent donc continuer à suivre les mesures de lutte contre le coronavirus. Ce qu'il faut retenir, c'est que la protection s'améliore après la deuxième injection, mais elle n'est pas totale, des personnes vaccinées pouvant ultérieurement attraper la maladie. En réalité, ce type de vaccins suscite de nombreuses questions. Sur le site de la FDA* (Food and Drug Administration), nous pouvons lire des réponses assez claires sur le vaccin de Pfizer : « À ce jour, seul un petit nombre de cas graves se sont produits au cours de l'étude, ce qui rend difficile d'évaluer si le vaccin réduit la gravité de la Covid-19». Ainsi, les personnes vaccinées sont susceptibles de développer la maladie, mais il n'y a pas de précision indiquant qu'il s'agit d'une forme plus atténuée. Des données indiquant que le vaccin ARNm protègerait contre les formes graves de la Covid-19, auraient été suggérées pour le vaccin Moderna, mais il faut attendre des effectifs plus significatifs pour pouvoir conclure à ce sujet. Par ailleurs, il n'est pas exclu que des personnes vaccinées puissent être contaminées avec le virus, en assurer le portage et le transmettre. Dans ce cas, il s'agirait de porteurs sains dont la contagiosité serait moindre que celle d'une personne symptomatique. En effet, on pourrait comparer les personnes vaccinées aux sujets asymptomatiques qui ont une résistance naturelle au virus, sans en exclure le portage et la transmission quoiqu'avec une plus faible efficacité. Ainsi, il y a un risque que parmi les sujets vaccinés, certains puissent être porteurs sains du virus et se comportent en super-contaminateurs, puisqu'en parfaite santé et pensant être définitivement assurés de ne porter ni transmettre le virus, ils ne respectent plus les gestes barrières et de ce fait contaminent de nombreuses personnes. Craignant cet effet pervers, l'OMS rappelle que les personnes ayant reçu un vaccin contre le Covid-19 doivent, continuer à suivre les recommandations en vigueur dans leur pays, dont le port du masque. Quant à la durée de la protection conférée par le vaccin Pfizer, n'ayant pas de recul suffisant, et du fait que l'essai clinique de phase 3 concernant ce vaccin doit prendre fin en 2022, il est objectivement trop tôt pour conclure sur la question. Enfin, tout dernièrement l'émergence des souches britannique, brésilienne, sud-africaine et japonaise a soulevé l'hypothèse d'une chute de la capacité protectrice des vaccins actuels contre d'éventuelles nouvelles souches mutantes de SARS-CoV-2. Au vu des variations affectant la protéine S dans ces souches mutantes, on peut théoriquement admettre l'existence d'une réaction croisée protectrice, ce qui a été aussi suggéré avec les sérums des sujets vaccinés testés vis-à-vis de la souche britannique. Malgré ces données et même s'il est reconnu que SARS-CoV-2 mute moins que le virus de la grippe, on ne peut pas exclure la perspective d'adaptation des vaccins au fur et à mesure de l'évolution des souches de la Covid-19 et ainsi envisager des vaccinations régulières, comme dans le cas de la grippe. En effet, Pfizer se propose de fabriquer un vaccin adapté aux nouvelles souches en 6 semaines. Quels risques à court terme les vaccins ARN messager présentent-ils? Nous allons considérer les risques à court terme comme ils ont été décrits dans le site du CDC** (Centers for Diseases Control and prevention). Parmi tous les sujets vaccinés, 84,7 % ont signalé au moins une réaction locale au site d'injection. La douleur à ce site étant la plus commune des réactions, elle se place devant la rougeur et le gonflement, rapportés moins fréquemment. Il est également rapporté que 77,4 % des personnes vaccinées ont signalé au moins une réaction systémique dans les jours suivant la vaccination, la fatigue, les maux de tête et les douleurs musculaires étant les effets secondaires les plus courants. La fièvre apparaît surtout après la deuxième dose et dans le groupe des moins de 55 ans, avec une prise d'antipyrétiques ou de médicaments contre la douleur dans 45 % de ces sujets. Des états de fatigue assez sévères empêchant l'activité quotidienne sont observés après la deuxième injection chez 4,6% des moins de 55 ans. En d'autres termes, les effets secondaires du vaccin semblent se manifester plus chez les moins de 55 ans. Par ailleurs, des cas d'allergie s'étant déclarés suite à l'injection du vaccin, ont conduit à exclure de la vaccination, les personnes qui en souffrent et à surveiller les personnes vaccinées pendant une vingtaine de minutes post-injection. Il faut rappeler que pour tout traitement ou vaccin, les bénéfices pour l'individu doivent être significativement supérieurs aux risques. Or, sachant que 80% des individus infectés par le SARS-CoV-2 sont asymptomatiques et compte tenu de ce qui vient d'être présenté ci-dessus, particulièrement le fait que les effets secondaires du vaccin se manifestent plus chez les moins de 55 ans, on peut sérieusement s'interroger sur les bénéfices réels d'une pareille vaccination chez les sujets jeunes et sans comorbidité. Par contre, les bénéfices attendus chez les groupes à risque de développer une Covid-19 sévère pouvant aller jusqu'au décès et qui sont les personnes de plus de 65 ans et/ou présentant des comorbidités, semblent supérieurs aux risques. On comprend ainsi le choix des groupes considérés prioritaires pour recevoir le vaccin dans les différents pays. Cependant, les autorités sanitaires norvégiennes viennent d'enregistrer 23 décès survenus dans les jours suivant l'administration d'une dose du vaccin Pfizer/BioNTech qui pourrait représenter un risque pour les personnes très âgées (plus de 80 ans) et pour les malades en phase terminale. Ainsi, les effets secondaires courants des vaccins à ARNm, tels que la fièvre et les nausées, peuvent précipiter la mort de certains patients très fragiles. Ces observations très récentes impliquent une autre restriction dans la définition du groupe de sujets prioritaires pour la vaccination et justifie le choix de la France de faire précéder la vaccination par une consultation médicale. Il faut remarquer que tous les pays n'ont pas organisé les campagnes de vaccination au même rythme. Le cas de la France interpelle. En effet, ce pays a fait le choix de commencer par informer les personnes sur le vaccin à qui on laisse 5 jours pour réfléchir et signer un document correspondant à un consentement éclairé. Sachant que les effets indésirables se déclarent au cours des 4 premiers jours, on peut comprendre la volonté de prendre la précaution d'attendre pour évaluer l'ampleur de ces effets, en situation réelle dans les pays européens où les campagnes de vaccination à grande échelle ont débuté. Quels seraient les effets inattendus à moyen et long termes des vaccins ARN messager? Outre le fait de profiter de ce décalage pour s'engager sereinement dans le processus de vaccination à large échelle, il y a aussi dans le choix de la France, une reconnaissance explicite du caractère expérimental du vaccin et une volonté d'appliquer le code de Nuremberg sur l'expérimentation humaine stipulant la nécessité du consentement éclairé. Sachant que l'essai clinique de phase 3 ne donnera ses conclusions qu'en 2022, le vaccin Pfizer est donc encore en phase expérimentale. La démarche française permet à la fois d'engager la responsabilité de la personne signataire de ce document et de protéger l'Etat en cas d'effets indésirables graves pouvant survenir à court, moyen et long termes. En effet, l'Union Européenne ayant décidé de faire fi du principe de précaution en ce qui concerne les vaccins Covid-19, a désengagé la responsabilité des entreprises productrices de vaccin, la reportant de fait sur les épaules des états. Monsieur Alain Fisher, appelé en France Monsieur vaccin, sait que des effets indésirables inattendus peuvent se déclarer à moyen et long termes, particulièrement quand on utilise des moyens thérapeutiques ou vaccinaux à base d'information génétique, comme cela est le cas pour les vaccins ARN messager. Il a été l'un des premiers à mettre au point une approche efficace de thérapie génique pour des enfants nés avec un déficit immunitaire sévère, thérapie qu'il a été amené à arrêter et à réajuster après que des effets graves secondaires au traitement se soient déclarés presque 10 ans après. C'est donc en brillant immunologiste et en homme d'expérience qu'il apporte son expertise, avec rigueur et prudence pour la gestion de la campagne vaccinale contre la Covid-19. En effet, la gravité de cette pandémie ne doit pas faire oublier les accidents pouvant survenir à moyen terme, comme ceux consécutifs au vaccin contre la grippe H1N1 qui a provoqué l'apparition quelques mois après la vaccination, de maladies chroniques fortement invalidantes (narcolepsie et cataplexie) chez quelques centaines de personnes jeunes et en bonne santé, amenant ainsi le retrait du vaccin du marché. Nous avons encore en mémoire cet épisode malheureux de l'histoire de la vaccination, survenu il y a une dizaine d'années. Le PDG de Pfizer a su lui aussi tirer les leçons de cette fâcheuse expérience, en se débarrassant immédiatement de ses actions en bourse, à prix fort, la semaine même de l'annonce des résultats obtenus suite aux essais cliniques réalisés sur le vaccin Covid-19 de Pfizer BioNTech; profitant ainsi de la montée en flèche (risquant d'être transitoire) du prix des actions de son entreprise suite à cet effet d'annonce. Mais que redoutent les opposants aux vaccins ARN messager? Leurs inquiétudes portent principalement sur trois points. • Tout d'abord, les ARN ont la capacité de stimuler l'immunité innée et l'inflammation via des récepteurs spécifiques jouant ainsi le rôle d'un adjuvant qui pourrait déclencher des réponses immunes exagérées induisant des maladies auto-immunes. Ce risque semble avoir été contrôlé par les fabricants qui auraient apporté les modifications nécessaires à l'ARN vaccin de sorte à minimiser cet effet indésirable. Mais la preuve scientifique du contrôle réel de ce risque doit être donnée. • La deuxième crainte invoquée concerne le risque de rétro-transcription de l'ARN vaccin en ADN dont l'insertion dans le génome nucléaire pourrait théoriquement modifier l'expression de gènes cellulaires, certains craignant même que cette modification puisse se réaliser dans les cellules germinales suite à la circulation des nanoparticules vaccinales et être ainsi héritable ou au contraire induire une stérilité. Ce scénario impliquerait la présence dans une cellule ayant reçu le vaccin ARN, d'un rétrovirus exprimant une transcriptase inverse pouvant transcrire cet ARN en ADN complémentaire, le passage de cet ADN dans le noyau et son insertion dans un chromosome à un site fonctionnel. Même si les cellules ayant reçu le vaccin et censées exprimer la protéine vaccinale, finissent par être éliminées par la réponse immunitaire, la conjonction de l'ensemble de ces évènements ne pourrait être définitivement écartée. • Mais c'est le troisième point qui inquiète le plus : il s'agit de la possibilité de recombinaison entre l'ARN vaccin avec des virus ARN naturels et l'émergence d'un nouveau virus pourvu de plus grande virulence. En effet, malgré la persistance transitoire de l'ARN messager vaccin dans les cellules, le mécanisme de recombinaison en cas d'infection mixte est scientifiquement admis, quoique rare. Les campagnes de vaccination à grande échelle impliquant des dizaines de millions de personnes vaccinées finiraient par offrir les conditions de sa survenue. Ce risque existerait aussi pour les vaccins Spoutnik V et AstraZeneca qui sont à base de virus ADN recombinants. Il s'agit de vaccins à "vecteur viral" utilisant un adénovirus modifié où a été ajoutée une partie du génome du SARS-CoV-2. Il est possible que toutes ces éventualités ne se réalisent pas. Mais les entreprises productrices de ces vaccins ainsi que les chercheurs sont capables d'établir des protocoles expérimentaux et un suivi de cohortes pour répondre précisément aux questions posées et évaluer les risques encourus. Quelle est la bonne stratégie à adopter ? Tout d'abord, il faut reconnaître, et personne ne peut dire le contraire, que tous les vaccins contre la Covid-19 sont à l'étape actuelle dans une phase expérimentale. A ce titre, il est inconcevable sur le plan éthique que la vaccination soit obligatoire. Elle doit être recommandée chez les personnes à risque : celles âgées de plus de 65 ans et/ou présentant des comorbidités en excluant celles très fragiles ou en fin de vie. L'idéal est que ces personnes puissent se faire vacciner à titre volontaire après consultation médicale et signature d'un consentement éclairé conformément au code de Nuremberg relatif à l'expérimentation humaine. Secondairement, le personnel de santé peut selon les mêmes critères bénéficier de la vaccination. Par ailleurs, la vaccination de la population jeune (moins de 50 ans) et sans comorbidité, ne devrait pas être envisagée. En l'état actuel des connaissances, le rapport bénéfices/risques de la vaccination n'est pas établi pour cette population. En effet, on risque de lui occasionner des désagréments plus ou moins sévères suite au vaccin alors qu'avec une infection naturelle, cette population a plus de 80% de chances de présenter des formes complètement asymptomatiques. De plus, vu l'absence de recul et le manque de données, il ne serait pas prudent d'envisager de généraliser la vaccination en faisant courir un risque éventuel à une population jeune et saine et d'hypothéquer l'avenir de certains, pour atteindre une immunité collective. D'autant plus que le fait d'être vacciné n'exclut pas le portage du virus et sa transmission, ce qui impliquera pour un certain temps encore des gestes barrières. Enfin, s'il faut viser l'immunité collective, ne faut-il pas s'interroger si celle-ci ne serait pas plus efficacement obtenue avec des infections naturelles incluant le virus entier avec sa quinzaine de protéines et sa diversité de souches plutôt qu'avec des vaccins limités à une protéine d'une seule souche virale? En conclusion, vacciner les plus fragiles en diversifiant si possible l'origine des vaccins et laisser circuler le virus dans la population jeune et sans comorbidité. C'est en l'état des connaissances, la stratégie à adopter pour viser l'immunité collective. Est-il scientifiquement pertinent d'adopter un passeport vaccinal? Adopter le passeport vaccinal, donnerait implicitement un caractère obligatoire à la vaccination anti SARS-CoV-2, ce qui serait contraire à l'éthique, étant donné le caractère expérimental des vaccins actuels. De plus, sachant qu'une personne vaccinée peut porter le virus et le transmettre, le passeport vaccinal perd tout son sens, sans compter son aspect discriminatoire, stigmatisant et injustifié. La démarche la plus pertinente et la plus sûre pour le pays d'accueil, serait de continuer à exiger un test PCR négatif 72 heures avant le voyage et ceci que la personne soit vaccinée ou non. Malgré les critiques sur les limites d'utilisation de la technique PCR, elle reste la plus sensible. Amel Benammar Elgaaïed Professeure d'Immunologie Présidente de la Société Tunisienne d'Immunologie Membre permanent à Beit Al Hikma. Prix Eurêka 2018 NB : L'auteure tient à remercier tous ceux et celles qui ont apporté leurs remarques critiques à cet article. * https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/pfizer-biontech-covid-19-vaccine-frequently-asked-questions ** https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by product/pfizer/reactogenicity.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fvaccines%2Fcovid-19%2Finfo-by-manufacturer%2Fpfizer%2Freactogenicity.html
