Des chercheurs de l'université de Caen commencent bientôt des essais cliniques de phase 1 contre la maladie d'Alzheimer avec une nouvelle molécule : le donécopride. Cette dernière peut agir sur plusieurs cibles thérapeutiques et dispose d'un bon niveau de preuve chez l'animal. Cela fait vingt ans que la recherche clinique sur la maladie d'Alzheimer ne donne aucun résultat. L'incidence de la maladie augmente et on ne sait toujours pas la soigner ni limiter durablement la survenue des symptômes. Ce constat d'échec de deux décennies de recherche laissera-t-il la place à une nouvelle ère plus fructueuse ? C'est ce qu'espèrent des chercheurs de l'université de Caen qui développent un médicament dit pléiotropique, terme émanant de la biologie, repris par la chimie médicinale pour désigner une molécule capable d'agir sur plusieurs récepteurs cibles. Ils ont récemment publié une étude dans la revue Molecules. Les médicaments que conçoivent les chercheurs doivent avoir plusieurs rôles. Deux pour être exact. D'un côté, ils doivent inhiber l'enzyme responsable de l'hydrolyse de l'acétylcholine - l'acétylcholinestérase - afin de pallier la chute des taux d'acétylcholine que l'on constate dans la maladie d'Alzheimer, ce neurotransmetteur étant indispensable à la bonne communication interneuronale. « L'acétylcholinestérase constitue la cible de la plupart des traitements symptomatiques de la maladie d'Alzheimer qui permettent de ralentir l'apparition de certains troubles mnésiques. De fait, ces thérapeutiques n'ont aucune efficacité sur la progression de la maladie en tant que telle. C'est pourquoi elles ont été totalement déremboursées il y a maintenant presque deux ans », détaille Christophe Rochais, Professeur en Chimie organique à l'université de Caen et coauteur de l'étude. L'ambition des scientifiques est donc de développer des molécules uniques qui permettent d'interagir avec plusieurs cibles thérapeutiques pour avoir un effet synergique. Et c'est du côté des récepteurs sérotoninergiques qu'ils se sont concentrés. Pour comprendre pourquoi, il faut d'abord revenir à la théorie dominante dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. « Dans le paradigme actuel, la cause de la maladie d'Alzheimer est l'accumulation des peptides bêta-amyloïdes dans le cerveau. Ces derniers sont formés à partir d'une protéine qu'on a appelée simplement protéine précurseur de l'amyloïde. Cette protéine peut être clivée de deux façons et ces différents clivages vont donner lieu à des protéines totalement différentes au niveau de leurs effets. L'une est considérée neuroprotectrice et l'autre c'est la fameuse bêta-amyloïde », développe Patrick Dallemagne, Professeur de Chimie médicinale à l'université de Caen et coauteur de l'étude. C'est ici qu'intervient la sérotonine, dont on sait que l'expression de certains récepteurs est impliquée dans le « bon » clivage de cette protéine précurseur. Par conséquent, activer ces récepteurs devrait engendrer un effet neuroprotecteur. De plus, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase perdent de leur activité avec le temps : « peut-être que si on ajoute l'effet protecteur grâce à l'activation des récepteurs sérotoninergiques, on pourra obtenir un effet plus durable sur les symptômes », s'interroge Patrick Dallemagne.
